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肝宝胶囊浸膏微波真空干燥工艺的优化

编辑日期:2021-12-31

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贵阳新奇微波工业有限责任公司
「好用、耐用。是客户对我们的总结」

作者 | 范兴 杨成梓 吴淑英  黄德福
(福建医科大学孟超肝胆医院,福建中医药大学药学院) 
    肝宝胶囊为福建医科大学孟超肝胆医院院内制剂,由青果、虎杖、谷芽、麦芽、莱菔子 5 味中药组成,适用于非酒精性脂肪肝及急、慢性肝炎之肝热积滞证[1 -2], 其疗效突出, 服用安全。但由于浸膏量大、黏性强,需与辅料多次混合烘干后粉碎制粒,而且干燥时间长,导致整个生产周期长、效率低,随着用量增加已无法满足临床基本需求,因此高效干燥对其制备有重大意义。

    微波真空干燥是微波加热和真空干燥相结合的复合干燥方式,具有干燥温度低、时间短、不影响 产品质量、干燥产品膨胀松脆、易于粉碎、收率高等优点[3 -4],已广泛应用于中医药领域[5 -7]。因此,本实验采用正交试验,选择芥子碱硫氰酸盐、虎杖 苷、大黄素含有量及含水量作为评价指标,浸膏相对密度、微波功率、干燥时间作为影响因素,对肝 宝胶囊浸膏微波真空干燥工艺进行优化。

    1 材料
    1.1 仪器  LC-20AT型高效液相色谱仪   (日本岛津公司) ;    WBZ-25  型智能化静态微波真空干燥机( 贵阳新奇微波工业有限责任公司) ; KQ-250E  型超声波清洗器 ( 昆山市超声仪器有限公司) ; BAS224S-CW型电子分析天平 (  北京赛多利斯天平有限公司) ;    DHG-9240  型电热恒温鼓风干燥箱( 上海精宏实验设备有限公司) 。
    1.2  试药  芥子碱硫氰酸盐  (  批号 111702-200501) 、虎杖苷 (  批号 111575-200502)  、大黄素( 批号 110756-200110)  对照品购自中国食品药品检定研究院, 含有量均≥ 98% 。虎杖、谷芽、麦芽、莱菔子等中药饮片购自福建省药材有限公司, 经福建中医药大学杨成梓教授鉴定为正品,均符合2015 年版 《中国药典》 规定。甲醇、乙腈为色谱纯;   其余试剂均为分析纯;   水为纯化水。

    2 方法与结果
    2.1 正交试验  在单因素试验基础上,以浸膏相对密度 ( A) 、微波功率 (B) 、干燥时间 (C)  为影响因素,芥子碱硫氰酸盐、虎杖苷、大黄素含有量及含水量为评价指标,采用 L9( 3 ) 正交表优化微波真空干燥工艺,因素水平见表 1。
    2.2 芥子碱硫氰酸盐、虎杖苷、大黄素含有量测定
    2.2.1 色谱条件[8-11]  Platisil-C 色谱柱 ( 250 mm ×4.6 mm,5 μm) ; 流动相乙腈-0. 1% 磷酸, 梯度洗脱  ( 0 ~ 20  min,15% 乙 腈 ;   20 ~ 60  min,15% →35% 乙腈;   60 ~ 75  min, 35% → 65% 乙腈;   75 ~90 min,65% →70% 乙腈) ; 体积流量1. 0 mL / min; 柱温 30 ℃ ;  检测波长 300 nm;  进样量 10 μL。

    2.2.2 对照品溶液制备  精密称取各对照品适量,置于棕色量瓶中, 甲醇配制成 200、 1320、211. 2 μg / mL,即得。

    2.2.3 供试品溶液制备   精密称取干燥粉末约0.5g,置于具塞锥形瓶中,精密加入 50mL 甲醇, 超声 30 min ( 50 ℃ 、250 W、40 kHz) , 放冷, 甲醇补足减失的质量,滤过,取续滤液,0. 45  μm 微孔滤膜过滤,取续滤液,即得。

    2.2.4 阴性样品溶液制备  按处方组成比例与制备工艺及 “2.2.3 ” 项下方法, 分别制备不含虎杖、莱菔子的阴性样品溶液。

    2.2.5 专属性试验  精密吸取对照品、样品、阴性样品溶液各10 μL, 在 “2.2.1 ”项色谱条件下测定,结果见图 1。由图可知, 样品溶液与对照品在相应位置上有相同保留时间色谱峰, 阴性无干扰。
    1.芥子碱硫氰酸盐  2.虎杖苷 3.大黄素
    1.sinapine  thiocyanate 2.polydatin 3.emodin
图 1  各成分 HPLC 色谱图
    Fig.1 HPLCchromatograms of  various constituents
    2.2.6 线性关系考察 精密吸取“2.2.2 ” 项下对照品溶液 0.15、0.40、0.65、0.90、 1.151.40mL,置于 10 mL 棕色量瓶中, 甲醇稀释至刻度,摇匀,在 “2.2.1 ” 项色谱条件下进样测定。以进样量为横坐标  ( X ) , 峰面积为纵坐标  ( Y ) 进行回归, 得回归方程分别为芥子碱硫氰酸盐 Y = 11  498X -10  195(  r =  0. 999  6 ) 、 虎杖苷 Y=65  240X +  40  067 (  r=0.995 0 )  、 大黄素 Y = 28367X + 702. 63 ( r = 0. 999 5) ,分别在 30 ~ 280、198 ~ 1 848、32 ~ 296 ng 范围内呈良好的线性关系。
2.7 精密度试验精密吸取同一份对照品溶液,在“2. 2. 1”项色谱条件下进样 6 次, 测得芥子碱硫氰酸盐、虎杖苷、大黄素峰面积 RSD 分别为0.3% 、0.2% 、0.3% ,表明仪器精密度良好。

    2.2.8 稳定性试验精密吸取同一份供试品溶液,在“2.2.1”项色谱条件下于0、2、4、8、12、24 h测定,测得芥子碱硫氰酸盐、虎杖苷、大黄素峰面积RSD 分别为0. 7% 、0. 5% 、0. 8% ,表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

    2.2.9 重复性试验  精密称定同一批干燥样品 6 份,按 “2.2.3 ” 项下方法制备供试品溶液, 在“2.2.1” 项色谱条件下测定, 测得芥子碱硫氰酸盐、虎杖苷、大黄素含有量 RSD 分别为 1.3% 、1.2% 、1.5% ,表明该方法重复性良好。

    2.2.10  加样回收率试验   精密称取含有量已知的同一批干燥样品 9份, 每份 0. 25 g,平均分为3 组,以 80% 、100% 、120%水平精密加入对照品溶液:芥子碱硫氰酸盐  ( 0. 20  g/L)  4.3、5.4、6.5mL,虎杖苷 (1. 32g/L) 3.1、3.9、4.7mL, 大黄素  (0. 211  2  g/L)   3.4、4.2、5.1  mL, 按“2.2.3” 项下方法制备供试品溶液, 在 “2. 2. 1 ” 项色谱条件下测定, 测得平均加样回收率分别为99. 38% 、99. 34% 、98. 67% , RSD 分别为 1.32% 、1.46% 、1.03% 。

    2.2.11 含有量测定  取表 1 正交试验设计所得的样品,按 “2. 2. 3” 项下方法制备供试品溶液, 在“2. 2. 1” 项色谱条件下测定,计算含有量。

    2.3 含水量测定[12] 按 2015 年版 《中国药典》四部水分测定法项下第二法  ( 烘干法)   测定。

    2.4  数据处理 采用SPSS 19. 0 软件, 对正交试验结果进行分析。

    2.5 正交试验 选择芥子碱硫氰酸盐、虎杖苷、大黄素含有量及含水量作为评价指标,采用综合加 权评分法进行处理,根据肝宝胶囊君臣佐使组方原 则,设定综合评分=虎杖苷含有量/最高含有量× 0.35 ×100+大黄素含有量/最高含有量×0.3× 100+芥子碱硫氰酸盐含有量/最高含有量×0.2×100+  (1-含水量/最高含水量)      ×  0. 15  ×100。结果见表2,方差分析见表3。

表 2   试验设计与结果

表 3    方差分析
Tab. 3
Analysis  of variance



    由此可知,各因素影响程度依次为 A ( 浸膏相对密度)> C  ( 干燥时间)  > B  ( 微波功率) , 其中因素 A 有显著性影响( P < 0. 01) ,B、C 有显著性影响 ( P < 0. 05 ) , 最终选择微波真空干燥条件为A2B3C3,即浸膏相对密度 1. 15  g / mL,微波功率 8 kW,干燥时间 60min。
    2. 6 验证试验  取同一批浸膏 3份,根据 “2. 5” 项下工艺进行 3批验证试验, 结果见表 4, 可知该工艺稳定可行。
    3 讨论
    3. 1 色谱条件优化  本实验考察了乙腈-水、甲醇-0. 1% 磷酸、乙腈-3% 冰醋酸、乙腈-0. 1% 磷酸等组合,发现以乙腈-0. 1% 磷酸为流动相进行梯度洗脱时分离效果好。各成分最大吸收波长分别为芥子碱硫氰酸盐 326 nm、虎杖苷 306 nm、大黄素254 nm,综合考虑各吸收峰分离度、响应值、峰形,最终确定 300 nm 作为检测波长。
    3. 2 评价指标选择  肝宝胶囊由5味中药组成,根据制备工艺可知[13], 青果与虎杖均为其君药, 但前者在制粒阶段加入,故该制剂浸膏由虎杖、谷 芽、麦芽、莱菔子制备而成。其中,君药虎杖具有 利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、止咳化痰功效, 所含的虎杖苷、大黄素是主要活性成分,能对非酒精性脂肪肝起到较好的改善作用[14 -15], 同时由于前者含有量高,故其权重系数最大,设定为0. 35, 而后者设定为0. 3; 佐使药莱菔子能消食除胀、降气化痰,使脾胃之机得以平衡协调,其主要有效成分为芥子碱硫氰酸盐,故其权重系数设定为0. 2; 干膏含水量少则产品稳定性好,同时易打粉,不易互相黏连,但并非越低越好,还应保证有效成分含有量,故其权重系数最小,设定为0. 15。
    3.3 干燥方法选择   前期预实验考察了热风循环烘箱干燥和喷雾干燥,发现前者干燥时间长,而且 干燥产物为致密坚硬块状,打粉易黏连,而后者易 发生粘壁现象,故两者均不适合。本实验采用微波真空干燥, 该方法时间短,产品质量好, 效率高, 可大大缩短肝宝胶囊生产周期以满足临床供应需求。
    参考文献:略


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